O impacto da ingestão de prebióticos na imunidade

Evidências de estudos pré-clínicos e clínicos têm apontado a interação de prebióticos com a regulação da resposta imune.  É de conhecimento que a fibras prebióticas podem ser utilizadas como substrato por bactérias comensais probióticas e culminar na produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) no intestino. Posteriormente, eles podem agir em células imunológicas locais e sistêmicas e, ainda, em células epiteliais associadas ao intestino.

Uma substância prebiótica deve atender aos seguintes critérios: 1) apresentar resistência à acidez gástrica, à hidrólise por enzimas de mamíferos e absorção gastrointestinal; 2) ser fermentada pela flora intestinal e 3) estimular o crescimento e/ou atividade das bactérias intestinais que contribuem para a saúde e bem-estar.

Os prebióticos comuns são os oligossacarídeos e podem ser categorizados em frutanos, como inulina e fruto-oligossacarídeos (FOS), galacto-oligossacarídeos mais complexos (GOS), amido e oligossacarídeos derivados de glicose, como amido resistente e polidextrose. Por outro lado, também existe a goma guar parcialmente hidrolisada, uma fibra solúvel também considerada um prebiótico, obtida por meio da moagem do endosperma da Cyamopsis tetragonolobus L. e posteriormente hidrolisada. Além disso, a goma acácia também apresenta efeito prebiótico, ela é um polissacarídeo ramificado obtido a partir de troncos e galhos de Acácia Senegal e Seyal, que é rica em fibras solúveis. Essas duas últimas fibras são fermentadas de maneira gradual enquanto os frutanos (FOS e inulina) são fermentados prontamente, o que pode ocasionar desconforto gastrointestinais (flatulências, inchaço, desconfortos intestinais e cólicas).

Prebióticos e imunomodulação

Os prebióticos por afetarem o número e a composição bacteriana intestinal, e consequentemente, aumentar a produção dos metabólitos gerados após fermentação, podem influenciar o tecido linfoide associado ao intestino (GALT), composto por tecidos linfoides organizados como as placas de Peyer (PP) e linfonodos mesentéricos (MLN), devido a ativação de diferentes subpopulações de células T ou dendríticas. Além disso, foi observado aumento do número de células de PP pela ingestão de prebióticos em estudo pré-clínico. Adicionalmente, os AGCC podem diminuir o pH luminal e fecal evitando o crescimento de microrganismo patogênicos.

Além dos efeitos indiretos dos prebióticos na microbiota e produção de AGCC, eles têm demonstrado interagir diretamente com a resposta imune do hospedeiro independente da microbiota.  Os prebióticos podem modular a resposta imune por interagir com componentes do sistema imune inato. A imunidade inata compreende barreiras físicas, como membranas mucosas e células do sangue e tecidos como: monócitos, macrófagos, linfócitos, neutrófilos e células natural killer, juntamento com o sistema complemento e citocinas. Quando o sistema imunológico inato encontra um patógeno uma resposta inflamatória é iniciada.

Os receptores (PRRs) de reconhecimento de padrões presentes na superfície das células (macrófagos, monócitos, neutrófilos e células natural killer) e em seu citoplasma percebem o insulto externo ativando uma cascata de sinalização relacionada à resposta imune. Os prebióticos podem atuar ativando os PRRs, como existe um período para a resposta adaptativa entrar em ação, a estimulação do sistema inato por meio de prebióticos visa uma proteção antecipada, de maneira a otimizar o desempenho imunológico.

Prebióticos, barreira intestinal e sistema imune

O epitélio intestinal é uma monocamada que atua como uma barreira seletivamente permeável contra a penetração de toxinas, antígenos e patógenos. Qualquer disfunção da funcionalidade da barreira intestinal pode levar ao aumento da resposta inflamatória e doenças autoimunes. Uma barreira intestinal comprometida leva a penetração de lipopolissacarídeos (LPS) do trato gastrointestinal para a circulação, ocasionando inflamação crônica e resposta imune exacerbada, podendo levar a dano tecidual.

Os prebióticos têm efeito em estabelecer a integridade das tight-junctions, proteínas de junções celulares e outros marcadores de permeabilidade intestinal em modelos animais. Esses fatores eventualmente estão relacionados à redução na inflamação local e sistêmica, por diminuir níveis circulantes de LPS e citocinas inflamatórias. O mecanismo proposto para atuação do prebiótico nas tight-junctions seria através da produção de AGCC, principalmente de butirato, o qual aumentaria a expressão de proteínas formadoras das tight-junctions, ZO-1 e ocludinas.

Prebióticos e efeito em células imunes

Estudos têm observado efeitos benéficos dos AGCC produzidos pela fermentação dos prebióticos em células dendríticas (CDs) intestinais, macrófagos e células T regulatórias.

Células dendríticas (CDs), macrófagos e T regulatórias

As CDs são células apresentadores de antígenos e desempenham papel crucial na regulação das respostas imunológicas a antígenos.  As CDS, ao encontrarem um antígeno ou estímulo inflamatório, sofrem maturação alterando a funcionalidade e o fenótipo dessas células. Os prebióticos ou seus produtos podem se ligar aos receptores PRRs (TLR-2 e 4) presentes nas CDs. Esses receptores desencadeiam o processo relacionado à maturação envolvendo o aumento ou diminuição de moléculas da membrana da célula (CD83, CD86, HLA-DR e DC-SIGN) e aumento da produção de citocinas inflamatórias. Os AGCC podem modular a funcionalidade de DCs inibindo vias inflamatórias induzidas por TLR-4, levando também a uma resposta regulatória.

Em relação aos macrófagos, os prebióticos demonstraram aumentar a atividade de macrófagos por ser observado maior produção de ânion superóxido e fagocitose em estudo pré-clínico. O butirato, produzido pela fermentação dos prebióticos, pode regular a polarização de macrófagos através de epigenética. Ele facilita a polarização de macrófago M2 in vitro e in vivo em modelos experimentais de colite, demonstrando melhor resolução da resposta inflamatória pelo uso de prebióticos.

Já as células T CD4 virgens podem se diferenciar em muitos subtipos, incluindo Th1, Th2, Th17 ou Treg. Um conjunto crescente de evidências sugere que nutrientes e metabólitos como os AGCC podem regular a diferenciação de células T. Foi demonstrado que o butirato impacta a memória das células T CD8+. Estudos em animais sem germe (germe-free) têm implicado na função da microbiota em promover a sobrevivência de células T CD8+ como células de memória. Em adição, pesquisa aponta que o consumo de prebióticos melhora a funcionalidade e a memória de células T existentes.

Em resumo, os prebióticos vêm demonstrando evidências da sua influência e potencial em afetar diretamente ou indiretamente no sistema imunológico, podendo ser de maneira indireta através das alterações da microbiota e produção de AGCC ou diretamente, por agir em células do sistema imune.

Referências:

https://doi.org/10.1017/S0007114520003943

https://doi.org/10.1016/j.foodhyd.2017.04.008

https://doi.org/10.1016/j.jff.2015.04.039

https://doi.org/10.1007/s00125-019-4910-5

https://doi.org/10.1016/j.nutres.2012.09.012

https://doi.org/10.1016/S0271-5317(02)00516-X

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